Epigenetik dan Gangguan Alergi

image
Penyakit inflamasi kronis, termasuk alergi dan asma, adalah hasil dari interaksi yang kompleks antara predisposisi genetik dan faktor lingkungan. Berdasarkan susunan genetik individu, eksposur seumur hidup ke berbagai lingkungan, gizi, dan faktor gaya hidup berkontribusi baik pengembangan penyakit atau perlindungan. Banyak dari peristiwa eksternal secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi regulasi kekebalan tubuh. Dari sudut pandang mekanistik, salah satu pertanyaan yang menantang adalah bagaimana komponen lingkungan seperti mekanis mempengaruhi fungsi kekebalan tubuh.

Dalam hal ini konsep regulasi epigenetik telah memperoleh minat yang besar dalam tahun tahun belakangan ini. Berdasarkan sekuen DNA yang diberikan, modifikasi epigenetik terdiri reaksi biokimia yang memodulasi dan memodifikasi aksesibilitas mesin transkripsi gen. Salah satu mekanisme tersebut adalah CpG metilasi terjadi langsung pada urutan DNA. Mekanisme lain beroperasi pada struktur kromatin, seperti biokimia diubah ekor protein histon yang kemudian kemudian mengizinkan atau menolak akses dari faktor transkripsi togene daerah promotor.

Modifikasi epigenetik  memainkan peran penting dalam diferensiasi sel tetapi juga dalam aktivasi sel. Meskipun sel-sel masing-masing orang mengungkapkan urutan DNA yang identik (dengan pengecualian dari sel-sel kanker dan beberapa orang lain), susunan epigenetik berbeda secara dramatis dari jaringan ke jaringan dan jenis sel jenis sel dan juga secara memanjang dari waktu ke waktu. Oleh karena itu sangat penting untuk menggambarkan proses biokimia melalui paparan lingkungan eksternal dan “hits” memiliki efek langsung pada program epigenetik dan oleh karena itu pengembangan jaringan dan organ fungsi untuk memahami perkembangan penyakit inflamasi kronis. Dalam hal ini prenatal dan postnatal hidup peristiwa tampaknya memainkan peran penting di mana kerentanan hits lingkungan memiliki efek yang sangat kuat pada pengembangan kekebalan tubuh dan functions.

Beberapa prinsip modifikasi epigenetik

Ada banyak contoh yang menunjukkan bahwa modifikasi epigenetik yang tidak permanen atau sementara. Beberapa dari mereka yang diimplementasikan ke dalam epigenome untuk waktu yang singkat untuk membuka atau menutup kromatin atau untuk mengubah status metilasi dari gene.

Modifikasi epigenetik yang dalam banyak kasus reversibel. Dengan mesin enzimatik yang tepat, seluruh epigenome dapat dimodifikasi dan changed. Dalam ulasan ini kita akan fokus pada beberapa prinsip metilasi DNA dan modifikasi histon dan memperbarui pengetahuan tentang faktor-faktor lingkungan yang berbeda dan efek epigenetik mereka pada penyakit alergi. Ada banyak modifikasi epigenetik yang berbeda mempengaruhi status transkripsi gen.

Metilasi DNA

Metilasi DNA adalah proses biokimia yang melibatkan penambahan gugus metil ke DNA nukleotida sistein atau adenin. Hal ini dianggap salah satu proses epigenetik yang menyebabkan peredaman gen dan kemudian terjadi penghambatan tranakripsi gen. Secara umum, metilasi DNA terjadi pada CpGs yang berbeda bergerombol sebagai pulau pada sebagian besar gen. Ada beberapa juta pulau CpG berpotensi terkena papatan alkohol pada seluruh genom dari sel tunggal. Mereka bergerombol melalui tubuh gen dan memainkan peran penting dalam daerah promotor. Setelah pulau alkohol, transkripsi gen mungkin tidak terjadi. Di sisi lain, pulau-pulau CpG ini adalah kelompok unmethylated, promotor aktif memungkinkan interaksi dengan berbagai faktor lengendalian transkripsi

Dalam sel T metilasi DNA memainkan peran penting dalam pengembangan, aktivasi, dan pemeliharaan fungsi sel. efektor. Misalnya, demethylation area forkhead protein P3 (FOXP3) mungkin mendukung pengembangan regulasi T (Treg) cells. Selama perkembangan sel-sel T terhadap berbagai jenis TH atau sel efektor, mereka menjalani editing epigenetik yang luas. Zinc finger protein TH merangsang POZ-Kruppel Factor (Th-POK) mengatur perkembangan sel-sel CD4 + T dan menghambat perkembangan CD8 + sel melalui metilasi DNA yang berbeda dari gen. CD8 selanjutnya terkait perpindahan dari protein kelompok polycomb melalui sinyal transduser dan penggerak transkripsi 6 penyebab pemeliharaan bertransaksi T sel-spesifik faktor transkripsi (GATA3) faktor transkripsi dan, kemudian, pemeliharaan TH2 cells.

Enzim pengatur utama metilasi DNA yaitu methyltransferases DNA (DNMTs). Terdapat DNMTs berbeda yang memainkan peran unik dalam process.15 DNA metilasi DNMT1 adalah DNMT utama dan penting untuk pemeliharaan status metilasi DNA dari gen. Sebagian besar gen dibungkam dalam keadaan normal mereka. DNMT1 mempertahankan membungkam gen dalam keadaan biasanya normal. DNMT3a dan DNMT3b adalah enzim utama untuk de novo metilasi dan memediasi metilasi-independen represi gen. DNMT3a dapat colocalize dengan protein heterochromatin dan metil-CpG-binding protein. Mereka juga berinteraksi dengan DNMT1, yang mungkin menjadi acara kooperatif selama methylation.

Kontrol epigenetik dalam pengembangan kekebalan tubuh janin

Aktivasi naif CD4 + T helper sel melalui reseptor T-sel dan MHC II peptida kompleks menginduksi aktivasi sel T yang cepat dan diferensiasi. sel T efektor helper diklasifikasikan sesuai dengan jenis dan pola sitokin yang mereka hasilkan. Subset utama adalah TH1, TH2, TH9, TH17, dan sel-sel Treg, meskipun ada orang lain. Kedua sel TH1 dan TH2 telah dipelajari secara ekstensif sejak deskripsi awal helper subset T-sel, dan modifikasi epigenetik sel T dimulai sangat awal selama program aktivasi / diferensiasi dalam germo noncommitted naif. DNA metilasi dianggap mekanisme epigenetik utama mengendalikan ekspresi TH1. IFN-γ (IFNG) produksi rendah di sel CD4 + T neonatal dibandingkan dengan mereka yang berasal dari orang dewasa, dan ini sangat erat kaitannya dengan hypermethylation dari IFNGpromoter.38 Selain itu, fungsi sel Treg juga terganggu pada periode neonatal dibandingkan dengan yang terlihat pada orang dewasa. Dalam histon bentuk-sel T naif baik di IFNG dan lokus IL4 yang hypoacetylated. DNA metilasi di gen sitokin TH1 mendukung pengembangan TH2 cells. Hal ini didukung oleh asetilasi histon, yang menyediakan aksesibilitas untuk kedua IFNG dan IL4 lokus untuk kedua TH1 dan sel TH2 development. Induksi ekspresi IFNG oleh H2.0-seperti protein tergantung pada keadaan epigenetik permisif dari gen lokus IFNG, konteks molekul dari sel TH belum matang, atau keduanya. Selain gen klasik TH1 dan TH2, bukti terbaru menunjukkan bahwa metilasi DNA dan histon asetilasi juga terjadi pada lokus IL10 selama diferensiasi T-sel ke kedua TH2 dan Treg cells.

Faktor lingkungan dan modifikasi epigenetik

Pengaruh alergen yang berbeda pada modifikasi epigenetik tidak sepenuhnya diketahui. Ada beberapa studi menunjukkan pengaruh alergen epigenetik pada penderita asma dan alergi. Hipotesis bahwa aenaitisasi alergen dan pengembangan respon imun TH2 berhubungan erat dengan pemrograman epigenetik dari sel T yang sebelumnya naif selama perkembangan status efektor telah dilaporkan dalam beberapa penelitian. Untuk menguji konsep ini, BALB / C tikus peka untuk ovalbumin (OVA), dan protokol asma alergi. OVA menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam metilasi DNA pada promotor IFNG setelah alergen sensitisasi / tantangan dalam sel CD4 + T, yang berkorelasi dengan penurunan IFN-γ ekspresi sitokin, sedangkan hanya sedikit perubahan yang diamati pada cyclophilin tujuh penekan 1 (CNS1) lokus. Selanjutnya, peningkatan metilasi DNA pada promotor IFNG bisa dibalik dengan DNMT inhibitor 5-aza-2′-deoxycytidinein vitro dan in vivo, yang mencegah pengembangan allergy.46 percobaan ini adalah efek sel Jenis-selektif karena hanya sel CD4 + T terpengaruh dan tidak CD8 + atau sel T pembunuh alami.

Tungau debu rumah (HDM: House Dust Mite) juga dapat menjelaskan modifikasi epigenetik pada pasien asma. Pascual dkk melaporkan metilasi DNA yang siteliti dari 3 populasi baik ditandai pasien dengan alergi HDM, pasien dengan asma yang toleran aspirin, dan subyek kontrol. Mereka berfokus pada sel CD19 + B pada populasi ini. Data menunjukkan bahwa perubahan epigenetik terjadi pada lokus yang berbeda relevan untuk respon imun. Salah satu lokus tersebut adalah gen kandidat baru diidentifikasi, sitokrom P450 26A1 (CYP26A1), yang mengkode anggota dari superfamili sitokrom P450 enzim. Protein sitokrom P450 adalah mono-oksigenase yang mengkatalisis berbagai reaksi yang terlibat dalam metabolisme obat dan sintesis kolesterol, steroid, dan lipid lainnya. pola metilasi diferensial dan tingkat ekspresi yang ditemukan antara studi groups. Selanjutnya, dalam model reaksi alergi hewan, tikus HDM-terkena menunjukkan peningkatan hyperresponsiveness saluran napas dan radang bersama-sama dengan renovasi struktural dari saluran udara. Alkohol DNA immunoprecipitation generasi sekuensing mengungkapkan bahwa terutama TGF-β sinyal jalur yang epigenetically dipengaruhi oleh paparan kronis HDM.

Mikroba

Mikroba lingkungan dianggap memainkan peran penting dalam membentuk respon imun, terutama pada awal kehidupan. Salah satu model kehidupan nyata perlindungan alergi adalah paparan pertanian tradisional, yang diusulkan awalnya oleh Braun-Fahrlander dkk Anak yang tumbuh di lingkungan pertanian tradisional memiliki risiko lebih rendah dari penyakit alergi pernafasan di kemudian hari. Semakin banyak bukti bahwa efek protektif dimediasi melalui modifikasi epigenetik. Efek paparan pertanian ibu ditentukan di 84 ibu hamil. darah tali dikumpulkan setelah melahirkan dan dirangsang dengan rangsangan mikroba yang berbeda. Sebuah jumlah yang lebih tinggi dari sel FOXP3 + terdeteksi pada sel mononuklear darah tali dari bayi baru lahir yang lahir dari ibu dengan eksposur pertanian yang sangat luas. Selanjutnya, fungsi sel Treg lebih efisien dengan paparan pertanian. Hal ini terkait dengan demethylation dari promotor FOXP3 pada keturunan dari ibu dengan eksposur susu pertanian dibandingkan dengan kontrol mothers. Selain itu, sub-sampel dari 46 sampel dari Perlindungan Terhadap Alergi: Studi di Desa Lingkungan (padang rumput) studi menunjukkan hypomethylation di wilayah yang berbeda dari ORMDL1 dan sinyal transduser dan penggerak transkripsi 6 (stat-6) gen dalam darah tali dari anak-anak pertanian dibandingkan dengan anak-anak non pertanian. Sebaliknya, ialah RAD50 dan IL13 yang ditemukan hypermethylated. Penyelidikan lebih lanjut dalam kelompok yang sama mengungkapkan contoh interaksi gen dan lingkungan. Polimorfiame rs2240032 adalah RAD50 DNase I wilayah situs hipersensitif adalah sugestif spesifik alel faktor transkripsi yang mengikat. Polimorfisme ini mempengaruhi metilasi wilayah IL13 promotor, RAD50 dan IL4 expression.

Dengan reseptor sel T telah menunjukkan bahwa plasenta mengekspresikan tingkat yang lebih tinggi dari CD14 mRNA dalam kondisi tertentu. Metilasi-sensitif sengan resolusi tinggi mengungkapkan korelasi erat yang signifikan antara metilasi dari wilayah CD14promoter dan ekspresi CD14 mRNA. Metilasi DNA pada promotor CD14 secara signifikan jumlahnya berkurang di plasenta pada ibu yang tinggal di sebuah peternakan dibandingkan dengan yang terlihat pada ibu tidak hidup di peternakan.

Beberapa mikroba lingkungan telah dikaitkan erat dengan efek pertanian pelindung pada alergi pernafasan. Salah satu contoh penting mewakili bakteri Acinetobacter lwoffii F78 gram negatif. administrasi Prenatal A F78 lwoffii mencegah pengembangan fenotipe asma eksperimental di progeni, dan efek ini tergantung pada keturunan di IFNG induksi. Produksi IFNG diinduksi karena penghambatan H4 asetilasi pada anak di promotor IFNG. Mengenai gen TH2-relevan hanya pada promotor IL4, penurunan bisa dideteksi untuk H4 asetilasi tetapi tidak pada promotor IL5 atau daerah peraturan TH2 intergenic dilestarikan noncoding urutan 1 (CNS1) 0,55 Selain itu, penghambatan farmakologis dari H4 asetilasi dengan pemberian dari garcinol obat pada keturunannya menghapuskan phenotype. Data menunjukkan bahwa bakteri lingkungan A F78 lwoffii memberikan perlindungan asma dari ibu ke janin. Modifikasi epigenetik ini terutama pada gen sitokin, yang bisa menjelaskan bahwa efek ini dapat diturunankan.

Dalam studi kelompok orang yang lahir di lingkungan pedesaan pada 298 anak-anak, jumlah sel Treg meningkat secara signifikan pada anak-anak pertanian terpajan phorbol 12-miristat 13-acetate / ionomycin dan LPS stimulation. LPS, juga dikenal sebagai lipoglycans dan endotoksin, adalah molekul kompleks yang terdiri dari lipid dan polisakarida terdiri dari O-antigen, dengan inti luar dan inti dalam bergabung dengan ikatan kovalen; domain molekul terintegrasi dalam membran luar bakteri gram-negatif dan memunculkan respon regulasi kekebalan yang kuat. Diulang dosis rendah paparan LPS pada tikus, terutama melalui rute mukosa, menyebabkan toleransi development. Perubahan ini dimediasi melalui modifikasi epigenetik. Selanjutnya paparan prenatal LPS ibu dipicu neonatal IFN-γ, tapi tidak pada produksi IL-4 dan IL-2. OVA sensitisasi tikus sebelum lahir yang terkena LPS disertai dengan penekanan ditandai anti-OVA IgG1 dan IgE dengan respon antibodi IgG2a tidak berubah disejajarkan dengan penurunan yang signifikan dalam IL-5 dan IL-13 tingkat setelah stimulasi mitogenik leukosit limpa. Data ini mendukung konsep bahwa LPS mungkin sudah beroperasi di kehidupan prenatal untuk memodulasi perkembangan alergi di musim tertentu. gen antibakteri, seperti RANTES, lipocalin-2 (LCN2), dan prostaglandin E synthase (PTGES), memediasi peningkatan kadar histon H4 asetilasi dan H3 K4 trimethylation, dan keduanya penanda aktivasi gen, yang bertindak untuk prime gen ini dalam menanggapi rangsangan LPS berikutnya, mengakibatkan tingkat yang sama atau bahkan lebih besar dari ekpresi gen.

Asap tembakau

Prenatal dan anak usia dini paparan asap tembakau merupakan faktor risiko utama dalam terjadinya asma. Salah satu mekanisme penting adalah dari faktor asap tembakau yang dapat mengerahkan fungsi metabolisme tubuh beracun dan merugikan melalui pengaruh pemrograman epigenetik dari jenis sel yang berbeda. Dalam satu studi spesimen biopsi paru-paru dan bronchoalveolar lavage makrofag cairan dari 16 subyek sehat tempat dan 13 usia yang sama perokok dianalisis. Merokok dikaitkan erat dengan penurunan ekspresi HDAC-2 dan aktivitas HDAC dalam spesimen biopsi dianalisis. Ilni disejajarkan dengan ekspresi IL1B diinduksi disempurnakan tumor necrosis factor (TNF) 0,60 Mengurangi ekspresi HDAC mungkin menjelaskan ekspresi ditingkatkan mediator proinflamasi, seperti GM-CSF, IL-8, dan TNF.61, 62, 63Furthermore, itu ditunjukkan pada model tikus bahwa peningkatan kadar IgE dikaitkan dengan hypomethylation di promotor IL4 secara paralel untuk hypermethylation di IFNG4, 64 dan FOXP365promoters. Selain itu, di dalam rahim paparan asap tembakau meningkat secara signifikan dalam plasenta sitokrom P1A1 (CYP1A1) ekspresi dalam hubungan dengan metilasi diferensial pada elemen respon xenobiotik. Hal penting ini tampak dalam penelitian dengan kohort lada kelompok ibu hamil yang telah merokok selama kehamilan dan kontrol subyek perokok

Glutathione-S-transferase M1 (GSTM1) produk gen GSTM-1 memainkan peran penting dalam detoksifikasi senyawa hidrokarbon aromatik polisiklik yang dihasilkan melalui asap tembakau dan polusi. Lingkungan dalam sebuah penelitian pada anak-anak dari anak-anak Health Study sehubungan dengan riwayat positif dari kehamilan paparan asap tembakau lingkungan, tidak ada pengelompokan yang kuat dari pola gen metilasi oleh eksposur asap prenatal, namun para peneliti menemukan bahwa metilasi DNA berulang singkat diselingi elemen nukleotida (AluYb8) menurun dalam hubungan dengan ibu yang merokok selama kehamilan. Peningkatan tingkat AluYb8 metilasi yang positif terkait dengan perubahan pola metilasi global, seperti yang diamati dalam kelompok polycomb sasaran gen.

Metilasi DNA berulang pada elemen panjang nukleotida (LINE1) mengalami penurunan hanya di kalangan anak-anak dengan genotip GSTM1.
Selain itu, terjadi penurunan metilasi AluYb8 yang mungkin menjadi penanda genetik untuk pola DNA metilasi global. Hali iniibu merokok selama kehamilan

Sebuah analisis metilasi genome melihat bebrnagai situs CpG dilakukan dalam mata pelajaran dari International COPD Genetika Jaringan (n = 1.085) dan Awal-Onset studi Boston COPD (n = 369). Lima belas situs diidentifikasi secara bermakna dikaitkan dengan merokok saat ini, dan lain-lain yang terkait dengan paparan asap kumulatif dan rentang waktu sejak berhenti rokok. Selain itu, 2 lokus, faktor II reseptor-seperti 3 (F2RL3) dan reseptor protein-coupled G 15 (GPR15), secara signifikan terkait di semua 3 analisis. GPR15 terkait erat dengan perkembangan toleransi kekebalan di mukosa dengan mengatur tingkat sel Treg. GPR15 adalah epigenetically diatur melalui metilasi DNA dan mungkin berkontribusi terhadap risiko diperpanjang terkait dengan merokok yang tetap ada setelah cessation.

Gen tambahan yang terkait dengan asap tembakau dan induksi metilasi DNA dan regulasi kekebalan diidentifikasi dalam penelitian lain. Dalam satu studi paparan asap rokok kondensat mengubah pola metilasi dari penekan tumor ECADand RASSF1A pada pasien dengan kanker paru. Pada penelitian invitro dilakukan dengan epitel garis sel A549 menunjukkan bahwa asap rokok AC mengurangi sebagian HDAC2. Selanjutnya studi yang dilakukan oleh Adenuga dkk ​ menunjukkan bahwa paparan asap tembakau menurunkan regulasi HDAC2 melalui fosforilasi. Data ini jelas menunjukkan bahwa twrjadi mekanisme epigenetik dengan dampak merugikan dari paparan asap tembakau.

Diet dan metabolisme

Ada banyak penelitian yang menunjukkan bahwa diet yang berbeda dan nutrisi menimbulkan efek melalui mekanisme epigenetik. Misalnya, diet diet kaya metil menyebabkan perubahan drastis dalam warna bulu dari tikus. Dua dari donor metil paling menonjol adalah asam folat dan vitamin B12, yang dapat mempengaruhi status metilasi DNA secara umum.

Asam folat

Asam folat merupakan salah satu suplemen vitamin utama yang digunakan oleh banyak ibu hamil, terutama untuk meminimalkan risiko cacat saraf pada musim semi. Asam Folat dikenal sebagai faktor diet yang berperan dalam kelompok metil. Proses metabolik ini dapat menyebabkan perubahan dalam epigenome penerima. Pada tikus suplementasi ibu dengan folat selama kehamilan mengakibatkan hypermethylation dari gen pengatur dalam jaringan paru-paru, mendukung perkembangan penyakit saluran napas alergi di offspring. Dalam penelitian kohort manusia menggunakan 2 ekstrem tertinggi dan tingkat serum ibu folat terendah diukur di trimester terakhir kehamilan, sel CD4 + T dimurnikan dari sel mononuklear darah tali, diikuti oleh genome-wide DNA metilasi profiling. Sebuah perbandingan 2 kelompok ekstrim ini menunjukkan metilasi diferensial di 7 wilayah di seluruh genom. Efek terbesar adalah hypomethylation protein zinc finger 57 (ZFP57) transcripts.83, 84 ZFP57 dianggap sebagai regulator metilasi DNA selama perkembangan di banyak tipe delm. Status asam folat memiliki efek tidak hanya pada metilasi DNA tetapi juga pada asetilasi histon. Tingkat histon H3 dan histon H4 asetilasi pada promotor ZFP57 dalam kelompok tinggi folat berhubungan dengan ekspresi mRNA yang tinggi dalam sel CD4 + T (Tabel III) .83,84 ini juga dikaitkan dengan tingkat asetilasi yang lebih tinggi pada GATA3 promotor, seperti yang ditunjukkan dalam sebuah studi terbaru yang dilakukan pada populasi penelitian yang sama. Tingkat histon H3 asetilasi di IL9 promoter lebih tinggi pada kelompok tinggi folat dibandingkan dengan kelompok rendah folat. Namun, penelitian lebih mekanistik diperlukan untuk mengidentifikasi mekanisme yang tepat tentang bagaimana folat sebagai donor metil mempengaruhi asetilasi histon dan bagaimana hal ini dapat mempengaruhi perkembangan fenotip atopik alergi. Sejauh ini, tidak ada bukti untuk mempromosikan perubahan dalam rekomendasi saat ini untuk suplementasi folat selama kehamilan.

Minyak ikan

Minyak ikan adalah salah satu sumber utama omega-3 asam lemak (n-3), yang merupakan prekursor dari sejumlah besar (anti) mediator -inflammatory, termasuk defensin, resolvins, dan lainnya. Konsumai minyak ikan kapsul atau bahkan dimurnikan asam lemak n-3 adalah sangat umum diberikan selama kehamilan. Ada beberapa penelitian yang meneliti konsumsi asam lemak n-3 selama kehamilan, kehidupan awal, atau keduanya sehingga efek pada perkembangan penyakit alergi. Dalam KOALA kelahiran penelitian kohort sampel darah ibu (n = 1.275) dikumpulkan di minggu 34-36 kehamilan dan dianalisis untuk konsentrasi n-6 dan n-3 asam lemak rantai panjang tak jenuh ganda. Spektrum penuh manifestasi atopik keturunan ini (mengi, asma, rhinoconjunctivitis alergi, eksim, dermatitis atopik, sensitisasi alergi, dan kadar IgE total tinggi) dinilai dengan menggunakan diulang kuesioner orangtua dan pengukuran total dan spesifik tingkat antibodi IgE sampai usia 6 7 tahun. Rasio darah tinggi n-6 ibu terhadap n-3 rantai panjang asam lemak tak jenuh ganda dapat dikaitkan dengan rendahnya risiko eksim masa kanak-kanak; Namun, ini tetap tidak signifikan. Terjadi sebuah penurunan risiko eksim pada 7 bulan pertama kehidupan dikaitkan dengan peningkatan levels. Dalam penelitian lain Asam arakidonat kelompok kelahiran yang dilaporkan oleh Willers
Dkk menunjukkan bahwa konsumsi ikan atau minyak ikan selama bulan terakhir kehamilan tidak efek pada perkembangan penyakit alergi di kemudian hari.

Selain itu, kelompok kelahiran dari calon 4089 bayi baru lahir diikuti selama 4 tahun dengan menggunakan kuesioner orangtua di usia 2 bulan dan 1, 2, dan 4 tahun untuk mengumpulkan informasi tentang paparan dan kesehatan efek. Hal ini menunjukkan bahwa konsumsi ikan secara teratur pada tahun pertama kehidupan dikaitkan dengan penurunan risiko penyakit alergi dan sensitisasi terhadap makanan dan alergen inhalan selama 4 tahun pertama kehidupan

Bagaimana konsumsi minyak ikan mengubah perkembangan klinis fenotipe ? Terdapat data awal yang menunjukkan mekanisme terhadap ekspresi diubah dari faktor nuklir kB subunit p65 melalui histone deasetilasi dalam makrofag, yang bertindak melalui aktivasi jalur AMPK / SIRT1 di vitro. Ekspresi faktor nuklir kB yang termoosifikasi mempengaruhi jalur refulasi. inflamasi utama.

Kegemukan

Perubahan gaya hidup adalah salah satu faktor penting yang berpengaruh pada epigenome. Obesitas dianggap sebagai salah satu faktor risiko yang mempengaruhi berbagai penyakit, termasuk penyakit jantung, diabetes, dan beberapa bentuk asma.

Dalam jaringan adiposa kembar pada penderita diabetes, penurunan tingkat ekspresi gen yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif dan karbohidrat, asam amino, dan metabolisme lipid telah dilaporkan dalam beberapa pwnelitian. Hal ini disertai dengan peningkatan ekspresi gen yang terlibat dalam peradangan dan degradasi glycan. Beberapa gen yang paling diferensial dinyatakan berada ELOVL6, GYS2, FADS1, SPP1 (OPN), CCL18, dan IL1RN. Perbedaan metilasi antara pasangan kembar monozigot sumbang untuk diabetes tipe 2 yang kemudian significant.96

Pada penelitian cross-sectional lainnya diamati 117 gen yang terkait dengan obesitas diidentifikasi dengan menggunakan studi asosiasi genome. Selanjutnya, di analisis apakah tingkat metilasi gen ini diidentifikasi juga dikaitkan dengan obesitas pada 2 panel metilasi genome-wide. Sebuah panel awal 7 pasien obesitas remaja dan 7 subyek kontrol ramping usia yang sama diselidiki, diikuti oleh panel kedua 48 pasien obesitas remaja dan 48 subyek kontrol ramping usia dan jenis kelamin-cocok. situs CpG yang divalidasi lebih lanjut direplikasi dalam 2 panel rwplikaainindependen (46 vs 46 pasien dan 230 vs 413 subjek kontrol, masing-masing) dan dalam populasi umum pemuda, termasuk 703 subyek sehat. Secara khusus, salah satu situs CpG dalam antigen limfosit 86 (LY86) gen diidentifikasi yang menunjukkan tingkat metilasi signifikan lebih tinggi di group.

Obesitas

Berkenaan dengan asma dan penyakit alergi, ada bukti bahwa obesitas, diet tinggi lemak, atau keduanya dapat menyebabkan memburuknya asma pada kedua subyek manusia dan tikus. Dietze et al98 menunjukkan bahwa pada tikus tinggi lemak obesitas diet yang diinduksi penurunan ambang sensitisasi dalam model asma. Temuan ini mendukung konsep bahwa obesitas merupakan faktor risiko untuk pengembangan asma alergi, terutama selama masa kanak-kanak.

Dalam penelitian di 286 pasien asma, semua mata pelajaran dievaluasi dengan melakukan pemeriksaan klinis, spirometri, fraksi pengukuran oksida nitrat dihembuskan, dan Kontrol Asma Uji kuesioner. Sembilan puluh enam (33,6%) pasien kelebihan berat badan, dan 45 (14,1%) pasien obesitas. Fungsi paru-paru secara signifikan terganggu pada pasien asma kelebihan berat badan dan obesitas dibandingkan dengan subjek dengan berat badan normal. pasien kelebihan berat badan memiliki risiko ganda dan pasien obesitas memiliki tiga kali lipat risiko memiliki tingkat fungsi FEV1l patologis paru dibandingkan dengan berat badan normal subjects.

Penelitian terhadap mekanisme di balik fungsi patologis paru-paru, dalam analisis DNA metilasi genome dari 8 pasien asma berat badan normal dibandingkan 8 pasien asma obesitas, Rastogi dkk menunjukkan perbedaan metilasi di beberapa lokus gen di PBMC. PBMC dari anak-anak asma obesitas memiliki tingkat lebih rendah dari promotor metilasi dari CCL5, IL2RA, dan faktor T-box transkripsi (TBX21) gen, yang berhubungan dengan polarisasi TH1. Di sisi lain, terdapat peningkatan promotor metilasi untuk TGFB1, pengkodean sitokin terkait dengan aktivitas anti-inflamasi dan fungsi sel Treg. Selanjutnya, promotor metilasi juga ditemukan gen FCER2, rendah-afinitas resepator. Keadaan ini adalah beberapa contoh yang menunjukkan peran dari perubahan epigenetik sebagai mekanisme yang menghubungkan perubahan metabolik aeperti obesitas dan efek pada ekspresi perubahan gen mengarah ke fenotipe (
misalnya tetjadinya asma

Stres merupakan faktor lingkungan yang penting tambahan yang beroperasi setidaknya sebagian melalui modifikasi epigenetik. stres psikologis telah muncul dalam beberapa tahun terakhir sebagai faktor risiko tambahan penting bagi patogenesis dan keparahan membran reseptor asthm kecil untuk hipofisis adenilat siklase-mengaktifkan peptida (ADCYAP1R1) sangat diperlihatkan dalam hipotalamus dan struktur limbik, yang merupakan bagian integral dari respon stres.

Baru-baru ini, Chen dkk melaporkan identifikasi status metilasi lebih tinggi pada gen ADCYAP1R1 di salah satu CpG promotor. Peningkatan ini terkait dengan terjadinya asma, terutama pada anak-anak yang mengalami kekerasan dalam keluarga. Pengamatan ini juga menyarankan bahwa lingkungan awal kehidupan bisa memiliki efek jangka panjang pada perkembangan penyakit yang kompleks dan kemudian memprogram ulang respons biologis terhadap stres fisiologis. Penelitian lain pada tikus menunjukkan bahwa rendahnya tingkat perawatan ibu menunjukkan metilasi sitosin lebih tinggi dari situs CpG tunggal dalam promotor reseptor glukokortikoid dibandingkan dengan metilasi rendah situs CpG yang sama pada anak anjing yang mendapatkan perawatan yang baik dari ibu. Perubahan pada anak anjing ini terjadi khususnya di hippocampus dan membentuk pola seumur hidu respon terhadap stres.

Perubahan metilasi bisa dianggap sebagai faktor yang berkontribusi terhadap mempotensiasi respon stres dan, kemudian, gangguan stres pasca trauma, sehingga meningkatkan risiko asma. Studi prospektif akan membantu menyelesaikan banyak pertanyaan terbuka dalam hal ini. Juga belum jelas adalah apakah perubahan dilaporkan pada variasi genetik atau CpG metilasi secara fungsional yang relevan, sehingga ekspresi gen diubah dan modifikasi berikutnya dari fenotip alergi.

Modifikasi epigenetik, termasuk kedua metilasi DNA dan histon asetilasi, memainkan peran penting dalam regulasi fungsi seluler yang berbeda, termasuk regulasi respon inflamasi, perbaikan DNA, dan proliferasi dan diferensiasi sel. Beberapa modifikasi ini berpotensi reversibel dan mungkin dianggap target untuk obat baru dan perawatan untuk penyakit yang berbeda, termasuk kondisi alergi. Selanjutnya, berbagai modifikasi epigenetik telah dilaporkan selama kehamilan dan awal kehidupan dan mungkin berguna sebagai biomarker pengembangan penyakit dan risiko penyakit. Namun, banyak pertanyaan tetap pada peran mekanisme regulator epigenetik yang berbeda di berbagai daerah. studi klinis lebih banyak diperlukan untuk membuka kedok mekanisme yang tepat dari modifikasi epigenetik dan perannya dalam pembangunan penyakit. pertanyaan lain yang berkaitan dengan regulasi modifikasi epigenetik gen spesifik dan pengendalian peristiwa melalui mesin enzimatik yang mendasari masih terbuka. Reversibilitas dan stabilitas efek ini juga membutuhkan perhatian lebih lanjut bersama dengan pertanyaan tentang warisan tanda epigenetik yang berbeda.

Iklan

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout / Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout / Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout / Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout / Ubah )

Connecting to %s